Forskarna vid Umeå Universitet ser en möjlighet att använda det befintliga läkemedlet N-acetylcystein (NAC) för att bromsa eller förhindra sjukdomsutvecklingen vid Skelleftesjukan.
Skelleftesjukan, eller ärftlig transtyretinamyloidos, är en sjukdom som orsakas av en mutation i genen som kodar för proteinet transtyretin (TTR). Mutationen destabiliserar proteinet vilket leder till att det tappar sin naturliga form och i stället bildar mikroskopiska fibrer (amyloid) vilka därefter inlagras i olika vävnader. Symptomen debuterar i vuxen ålder och inkluderar nervskador, hjärtproblem samt mag-tarmstörningar. Tidiga tecken är domningar, smärta och svaghet i händer och fötter, följt av svårigheter att gå eller hantera vardagliga aktiviteter. Idag finns läkemedel som stabiliserar TTR-proteinet (t.ex. Vyndaqel) samt några olika RNA-baserade läkemedel som hämmar TTR-produktionen. Tidiga insatser är avgörande för att bromsa sjukdomsförloppet men de befintliga behandlingarna är idag mycket kostsamma för vården och en förebyggande behandling till riskgrupper är därför inte möjlig.
Proteinets Akilleshäl identifierad
Genom en banbrytande upptäckt vid Umeå Universitet har forskare nu identifierat en nyckelmekanism med vilken proteinet övergår till sin patologiska form i kroppen. Studien visar specifikt att bildandet av ett förstadium till den patologiska formen i plasma är beroende av det man benämner disulfidbindning. Bildning av denna bindning inom proteinet är oförenlig med dess naturliga form men gör att det i stället lätt övergår i den amyloida formen. Disulfid-bindningar kan dock brytas med ett reduktionsmedel och intressant nog så återfår proteinet då sin naturliga form. Upptäckten av denna mekanism öppnar dörren till nya terapeutiska möjligheter.
Nya behandlingsmöjligheter
Utifrån ett kemiskt perspektiv är bildandet av en disulfidbildning en oxidationsreaktion och något som gynnas av en oxiderande miljö. Oxiderande betingelser i kroppen benämns ofta som oxidativ stress och kan ha flera olika orsaker, t. ex inflammation, felaktig kost eller vitaminbrist. Vi får generellt sett en ökad oxidativ stress i kroppen när vi blir äldre vilket möjligen också skulle kunna förklara varför sjukdomen vanligen inte bryter ut förrän i medelåldern.
Genom att rikta in sig på de specifika faktorer som orsakar denna oxidativa stress så tror forskarna att sjukdomens debut skulle kunna förskjutas och i bästa fall helt elimineras. Kroppens förmåga att hämma oxidativ stress är multifaktoriell och medieras av både externa och kroppsegna faktorer. Vad gäller externa faktorer hittar vi här några av våra vanliga vitaminer så som vitamin A, C och E men även t ex. vissa flavonoider och fetter, vilka i sin tur ger ett cellulärt svar som hämmar oxidativ stress. En av kroppens starkaste antioxidanter heter glutathion och finns i kroppens samtliga celler. Här öppnas en möjlighet att genom det befintliga läkemedlet N-acetylcystein (NAC), stärka kroppens nivåer av glutation. I provrör kan forskarna visa att både glutathion och NAC effektivt hämmar den patologiska formen av TTR i plasma redan i terapeutiskt intressanta nivåer. Tillskott av NAC, skulle kunna kombineras med befintliga behandlingar men även användas för att profylaktiskt behandla friska personer med förhöjd risk att drabbas. I en kombinationsbehandling där man genom kosten samtidigt stärker kroppens andra system att hämma oxidativa stress, möjligen genom det kroppsegna systemet Nrf2, tror forskarna att en god effekt skulle kunna uppnås. Kliniska studier planeras för att avgöra behandlingens verkan.
Studien har genomförts inom Anders Olofssons forskargrupp (docent vid institutionen för Klinisk Mikrobiologi) i ett nära samarbete med Intissar Anan, (läkare och forskare vid institutionen för Folkhälsa och Klinisk Medicin) och publicerats i den vetenskapliga tidskriften Journal of Biological Chemistry. Forskningen har finansierats genom anslag från Vetenskapsrådet, Kempestiftelsen, Torsten Söderbergs stiftelse, Hjärt-Lungfonden, Norrländska Hjärtfonden, Stiftelsen Amyl, FAMY-Västerbotten samt FAMY-Norrbotten.
Kommentar: Intissar Anan, överläkare samt medförfattare
Studien öppnar för ett nytt sätt att hämma bildningen av de patologiska proteinaggregat från proteinet TTR som orsakar sjukdomen. Denna innefattar ännu inte någon klinisk prövning och vi kan idag därför inte säga någonting om dess kliniska effekt eller vilken dos man behöver. NAC är ett läkemedel men samtidigt även ett kosttillskott som kan köpas receptfritt och vi förstår om många redan nu vill ta denna på egen hand i väntan på kommande studier. Här kommer därför svar på några frågor som vi tror kan vara av intresse.
Fråga: Är det möjligt för patienter, eller pre-symptomatiska genbärare av en TTR-mutation, att få N-acetylcystein utskrivet på recept av en läkare?
Svar: Då det i dagsläget inte finns några kliniska studier som specifikt stödjer att NAC skulle ha effekt vid behandling av TTR-amyloidos kan vi som läkare inte förskriva läkemedlet för detta ändamål. Det är dock viktigt att notera att N-acetylcystein även säljs som ett kosttillskott och är tillgängligt receptfritt. Substansen har generellt sett få biverkningar, men det är alltid rekommenderat att konsultera en läkare innan användning för att säkerställa säkerhet och lämplighet utifrån patientens individuella hälsotillstånd.
Fråga: Vilka doser av N-acetylcystein bör användas för att uppnå effekt vid TTR-amyloidos?
Svar: Eftersom det för närvarande saknas kliniska studier som utvärderar N-acetylcysteins effekt vid TTR-amyloidos, finns det heller inga vetenskapligt baserade rekommendationer gällande dosering för detta ändamål. Substansen har relativt få biverkningar även i höga doser men trots detta bör dess användning ske med försiktighet och i samråd med medicinsk expertis för att säkerställa säkerheten och undvika eventuella risker.
Fråga: Ni nämner att kosten sannolikt också är en viktig faktor, bör NAC kombineras med andra kostråd?
Svar: Kroppen har flera system för att ta hand om oxidativ stress, förutom glutation som utgör en av våra starkaste hämmare så har vitamin A, C och E också antioxiderande egenskaper. I kroppen finns även antal olika enzymer med förmåga att direkt eller indirekt motverka oxidativ stress. I det här sammanhanget är transkriptionsfaktorn Nrf2 av stort intresse då man kan säga att den fungerar som en huvudströmbrytare för att tillverka flera av dessa. Bland de enzymer som Nrf2 kontrollerar finns även några som krävs för att glutation skall fungera optimalt. En kost innehållande omega-3, curcumin, sulforafan, polyfenoler och flavonoider, vet man påverkar Nrf2 positivt och det finns därför god anledning att tro att dessa på ett gynnsamt sätt skulle stärka effekten av NAC. Några allmänna kostråd är därför att äta mer grönsaker, gärna de med färg, okokt broccoli, samt fet fisk för Omega-3.
Om den vetenskapliga publiceringen
Misfolding of Transthyretin In Vivo is Controlled by the Redox Environment and Macromolecular Crowding
Sanduni Wasana Jayaweera, Melisnur Sahin, Fabian Lundkvist, Alice Leven, Laura Tereenstra, Joel Bäckman, Anushree Bachhar, Fouzia Bano, Intissar Anan, Anders Olofsson
DOI: 10.1016/j.jbc.2024.108031
https://www.jbc.org/article/S0021-9258(24)02533-X/fulltext
För mer information, kontakta
Anders Olofsson
Universitetslektor Institutionen för klinisk mikrobiologi, Umeå universitet
E-post: anders.olofsson@umu.se
Intissar Anan
Överläkare Institutionen för folkhälsa och klinisk medicin
E-post: Intissar.anan@regionvasterbotten.se
Anders Olofsson
Intissar Anan
